Doctoral Themes - Proposals

Novos conjugados nucleósido-“ruténio ciclopentadienilo” para terapia do cancro

Supervisores

Nuno Manuel Xavier, nmxavier@fc.ul.pt

Tânia S. Morais, tsmorais@fc.ul.pt

Instituição de Acolhimento

Faculdade de Ciências (Universidade de Lisboa)

Descrição do Projecto

Os análogos de nucleósidos (NAs) têm grande relevância em química medicinal, devido à sua capacidade de inibir/interfir em processos biológicos nos quais os seus análogos naturais têm um papel essencial, tais como a divisão celular, biossíntese dos ácidos nucleicos ou sinalização celular[1]. A gemcitabina ou a fludarabina são exemplos de NAs amplamente usados clinicamente como agentes anticancerígenos. No entanto, algumas limitações estão associadas ao uso terapêutico, nomeadamente a sua baixa disponibilidade e seletividade e resistência quimioterapêutica. O transporte de nucleósidos é um processo essencial na manutenção do estado hiperproliferativo da maioria das células cancerígenas. Assim, os NAs constituem vetores importantes para terapia direcional devido à sua capacidade em mimetizar os seus análogos naturais na passagem privilegiada através da membrana celular por meio de proteínas transportadoras de nucleósidos.

A investigação de metalofármacos para a terapia do cancro tem tido um progresso considerável. Os compostos de ruténio têm atraído muito interesse devido à sua elevada citotoxicidade em células cancerígenas, baixa toxicidade e baixa resistência aos fármacos. Compostos de Ru(II)-ciclopentadienilo têm sido explorado com sucesso como agentes anticancerígenos promissores contra tipos de cancro para os quais ainda não há cura clinica[2-4].

O objetivo deste projeto é o desenvolvimento de conjugados de ciclopentadienil Ru(II)-nucleósido (RuNAs) visando o seu uso como potenciais agentes anticancerígenos direcionais. Da conjugação de estruturas nucleosídicas a complexos metálicos podem resultar novas e interessantes propriedades assim como mecanismos de ação biológica inovadores. A estratégia consiste na criação de um efeito sinergístico através da coordenação de complexos organometálicos de Ru com motivos nucleosídicos, já conhecidos pela sua elevada eficácia anticancerígena in vitro/in vivo[2-6], visando o melhoramento da sua seletividade e perfil farmacocinético (metabolismo, propriedades físico-químicas ou afinidades de ligação). Esta proposta reúne a experiência consolidada e reconhecida em química orgânica e organometálica de dois grupos de investigação do CQE (HC e BIOIN).

Referências 

[1] L. P. Jordheim et. al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2013, 12, 447-464.

[2] J. F. Machado et.al, Dalton Trans., 2020, 49, 5974-5987.

[3] N. Mendes et.al, Anti-Cancer Agents Med. Chem., 2017, 17, 126 - 136.

[4] T. S. Morais et.al, Future Med. Chem., 2016, 8, 527-544. 

[5] N. M. Xavier et al, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 4667-4680. 

[6] N. M. Xavier, et. al., Pure Appl. Chem. 2019, 91, 1085-1105.

Palavras-chave

Análogos de nucleósidos; compostos baseados em Ru(II)-ciclopentadienilo; conjugados metal-nucleósido; terapia do cancro

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